Det første af fire mantraer fra en Nobelprismodtager.
Artiklen har været bragt i Dansk Kemi nr. 3, 2024 og kan læses uden illustrationer, strukturer og ligninger herunder.
Af Benedicte Nyvang Vævest og Morten Meldal, Kemisk Institut, Københavns Universitet
”Alting er kemi!” For kemikere er dette et selvfølgeligt udsagn, men for mange andre er dette et revolutionerende udsagn, som kan iværksætte nysgerrighed, nytænkning og måske også provokation. Dette, det første ud af hele fire mantraer, satte professor Morten Meldal på dagsordenen, da han 5. oktober 2022 modtog Nobelprisen i Kemi for hans opdagelse og forskning inden for klikkemi i samvirke med kemikerne og medpristagerne Carolyn Bertozzi og Barry Sharpless.
Danmark fik en Nobelprismodtager i Kemi for første gang i 25 år. Klikkemi tager afsæt i organisk kemi med mange anvendelser i grundforskning i organisk syntese og i udvikling inden for den kemiske biologi.
Som beskrevet ved flere anledninger, var det Mortens ph.d.-studerende Christian Wenzel Tornøe ved SPOCC-centret (Center for Fastfase Organisk Kombinatorisk Kemi) ved Carlsberg Laboratorium, der omkring årtusindeskiftet ved et tilfælde løb ind i dét, vi nu kender som CuAAC-reaktionen: Kobber(I)katalyseret azid-alkyn cycloaddition. Ved gentagne mislykkede forsøg på at opnå at syntetisere konjugerede keto-alkyner fra en alkyn og et syreklorid, blev der i stedet dannet et andet produkt.
Det viste sig, at det kvantitativt dannede produkt var den stabile og regioselektivt dannede 1,4-substituerede 1,2,3-triazol, hvor det reaktive syreklorid forblev uberørt under reaktionsbetingelserne (skema 1) [1]. Dermed kunne syrekloridet i produktet anvendes til videre brug i andre svære acyleringsreaktioner. Det gik øjeblikkeligt op for Morten og Christian, at denne regioselektive kobber(I)-katalyserede cyklisering af azid og alkyn til 1,2,3-triazoler var uhørt selektiv og uberørt kemi med uanede mængder af muligheder for at fremstille molekylære arkitekturer med nye egenskaber. Derfor er denne CuAAC klikreaktion nu også blevet verdenskendt. Den er anerkendt som en robust syntesevej, som kan udføres selektivt og uafhængigt af de fleste andre typer kemi, og reaktionen giver adgang til hidtil utilgængelige molekyler med mangfoldige funktioner. CuAAC-reaktionen giver dermed mange nyskabende muligheder for funktionalisering. Altså, denne simple treklang af små molekylære klodser: kobber, azid og alkyn kan anvendes til syntese af små organiske forbindelser i vand, såsom simple lægemidler, og til sammensætning af større biokemiske funktionelle molekyler, såsom proteiner og enzymer [2].
Konceptet “klikkemi”
Men hvilken kemi defineres som ”klik”? En klikreaktion er en kvantitativ reaktion, der kan anvendes til at kombinere forskellige makromolekylære funktioner i en enkelt molekylær ”robot”, som har flere forskellige biologiske, strukturelle eller materielle funktioner, alt efter hvilke klodser robotten er opbygget af. Dermed kan vi sammenkoble syntetiske funktionelle protein- og peptid-byggeklodser. Et eksempel kunne være en molekylær robot, hvor et apoptose-fremmende molekyle, et genkendelsesmolekyle og et celle-penetrerende peptid kombineres med klikkemi til at danne ét enkelt, samlet molekyle med de tre kombinerede egenskaber og anvendelser, hvor de enkeltstående molekyler ikke ville kunne gøre det samme til for eksempel at behandle selektivt mod cancerceller (skema 2).
Professor Barry Sharpless og hans forskergruppe beskrev klikkemi-konceptet i 2001 [3]. Det blev accepteret bredt som et videnskabeligt koncept, og artiklen beskrev nogle af de generelle regler, som en sand klikreaktion burde opfylde. Det, der særligt definerer en klikreaktion, er blandt andet kvantitativ omdannelse til ét regiospecifikt og stereospecifikt produkt med høj atom-økonomi under simple reaktionsbetingelser og simpel oprensning. Det væsentligste klikkriterium er imidlertid, at kemien skal være ortogonal til al anden kemi. Sidenhen er der kun få reaktioner, som kan beskrives som fuldt ”ægte” klikreaktioner. Dette gælder CuAAC, SPAAC (Strain-Promoted Azide-Alkyne click chemistry reaction), og TCO (trans-Cycloctene ligation), og kan også gælde for SNAR-reaktioner (nukleofil aromatisk substitution), men selv efter snart 25 år er listen kort, hvilket vidner om sværhedsgraden af at udvikle kemi, der kvalificeres som klikkemi. Men for den originale kobber(I)-katalyserede triazol-dannelse (CuAAC) er denne anset som kronjuvelen – den eksemplariske klikreaktion.
Rockstjerne-status
Ved modtagelse af Nobelprisen medfølger en enorm efterspørgsel på at holde foredrag, stille op til interviews, deltage i paneldebatter og deltage som personlighed til events. Man går fra at være en anerkendt forsker inden for branchen til at være en profileret personlighed, som har en stemme og en myndighed for den almene dansker i alle aldersgrupper.
Morten oplever det til tider som om, han har opnået ”rockstjerne-status”. Han har holdt oplæg for både børn, unge, voksne og ældre, som spænder fra alt fra skoleelever til akademikere til forretningsfolk til politikere og såmænd også til de kongelige. Nævneværdige foredrag indebærer blandt andet det offentlige foredrag til Kulturnatten på H.C. Ørsted Institutet i 2022 ugen efter modtagelsen af Nobelprisen, gymnasieforedrag på Sønderborg Statsskole, Hjørring Gymnasium og Øregård Gymnasium (billede 1), inviterede foredrag på DTU, AU og SDU, Tænketanken Kraka, Vin og Videnskab, Science and Cocktails, hovedforedragsholder på det 1. Danske Peptidsymposium, samt mindeværdige paneldebatter på Folkemødet 2023.
Og den store efterspørgsel på Meldal-navnet breder sig i den grad også ud over Danmarks grænser. Med forelæsningsturnéer til blandt andet Sverige, Spanien, Vietnam, Japan, Australien, Saudi Arabien og Indien inden for det sidste års tid, vidner Mortens pas om en berejst mand. Hans naturvidenskabelige nøgleforedrag: ”Molecular Click Adventures – A Leap from the Shoulders of Giants” (oversættelse: Molekylære klik-eventyr – et spring fra giganters skuldre), er dermed kommet vidt omkring og blevet afholdt et utal af gange med en ny version hver gang tilpasset til det aktuelle publikum.
Derudover har Morten også afholdt populærforedraget ”Motivation in Science Career Choices” (oversættelse: Motivation hos naturvidenskabelige karrieremuligheder), adskillige gange for motiverede og inspirerede publikummer. Hans foredrag bliver altid mødt med stor interesse fra den enkelte for at stille formelle, akademiske spørgsmål, samt uformelle, nysgerrige, personlige spørgsmål og for at få et håndtryk og en “selfie” med på vejen.
Fremvisningen af Nobelpris-medaljen til foredragene og talerne er også kilde til stor inspiration for de talstærkt fremmødte (billede 2). Medaljen er symbolet på den mest prestigefyldte pris, man kan modtage som akademiker. Symbolet på naturvidenskabelig opdagelse og opfindelse, akademisk og industriel anvendelighed og anerkendelse af denne brugbarhed og formåen inden for forskningsverdenen.
De fire mantraer
Mortens fire mantraer lyder således: 1) Alting er kemi, 2) Helt unge til kemi, 3) Forskning uden begrænsninger, samt 4) Funding efter ydeevne.
Mantra 1) Alting er kemi består i at sætte på dagsordenen, at alt hvad vi har omkring os, samt vi selv, er kemi. Alt består af atomer og molekylesammensætninger, som opbygger den verden, vi lever i. Kemi er, ligesom fysik, en af de to fundamentale videnskaber, og kemiens byggesten har evnen til evolutionært at forme og danne liv, når betingelserne for det er til stede. For Morten er det vigtigt at inspirere til at se verden med disse ”kemiske” briller, da det vil medføre en god forståelse for vores fortid, nutid og fremtid og de udfordringer, vi står overfor.
Mantra 2) Flere unge til kemi handler om, at vi har brug for flere kemikere til at løse verdens problemer. Når kemi er alting, er det også kemi, der har de konkrete løsninger på for eksempel klimaproblemer og sygdomme, og derfor er det vigtigt, at flere unge får interessen for at læse og studere kemi. Derfor er Mortens store vision, at vi skal have kemi fra 1. klasse i grundskolen, hvor vi med animationer kan give skolebørnene en behagelig introduktion til den tredimensionelle mikroskopiske verden af atomer og molekyler. Når kemi er en fundamental videnskab, som kan løse verdens problemer, er det også vigtigt, at børn tidligt fra barnsben af bliver interesseret for kemiens verden igennem undervisningen.
Mantra 3) Forskning uden begrænsninger omhandler det aspekt, at det meste fondsbevilligede forskning er projektspecifikt og afgrænset, sådan at der er meget lidt mulighed for kreativ udfoldelse og tilfældighed inden for projektets afgrænsning. Morten understreger vigtigheden af tilfældigheder i forskning og at forstå, at størstedelen af alle store opdagelser har et stort element af tilfældighed og lykketræf. Store opdagelser er ikke fabrikeret ved skrivebordet, men derimod opnået ved en integreret kombination af idéer, eksperimentelt design og uventede eksperimentelle observationer. Dette har dybe implikationer for nødvendigheden for forskere til at kunne ændre deres forskningsretning og kunne operere frit baseret på nye opdagelser.
Mantra 4) Forskning efter ydeevne er et forsøg på at optimere den måde, vores forskningsmidler anvendes på. Forskere sukker efter forskningsfrihed og derfor må vi, som forskere, acceptere en tidsmæssig kort evaluering af vores ydeevne i den store internationale konkurrence, som der er inden for videnskab. Den nuværende procedure med evaluering af Bluesky-forskningsansøgninger, udført af paneler, uden den nødvendige ekspertise, er ikke optimal. Morten foreslår at finansiere forskning baseret blandt andet på seneste Peer Reviewed publikationer, innovation og outreach i stedet for idéer tilpasset et forudbestemt, populært forskningsområde.
Fremtidens kemikere og egen forskning
Ud over Mortens store offentlige engagement og befarenhed som følge af Nobelprisen, lægger hans første og største ansvar i sin stilling som professor og forsker på Kemisk Institut på Københavns Universitet. Her er hans store glæde og motivation at opretholde sin egen forskning og forskergruppe, samt at undervise kandidatstuderende i hovedfaget: Reaktioner og Syntese i medicinalkemi. Det er netop her, at han som professor og menneske får mulighed for at have indflydelse på at forme og danne fremtidens kemikere.
Mortens primære interesseområde er inden for molekylær genkendelse, som er forudsætningen for alle biologiske processer og molekylær omdannelse ved katalytiske/enzymatiske processer. I laboratoriet bliver der syntetiseret peptider på livet løs. I hans forskningsgruppe arbejder de med at udvikle kunstige enzymer, såkaldte mikroproteiner. Mikroproteinerne bliver designet ved hjælp af molekylær modellering i MOE (Molecular Operating Environment) og er bestemt til at bestå af både l- og d-aminosyrer. De kunstige enzymer udvikles ved metoden mutagenetisk molekylær dynamik (MMD) udviklet af Morten selv, hvor proteinlignende egenskaber udvikles evolutionært ved dannelse af en foldet struktur stabiliseret ved en fedtlignende pakning i proteinets indre, en vandlignende overflade, og til sidst en kløft med katalytiske aminosyrer til binding og omdannelse af substrater.
Metoden tillader, at man hurtigt opnår den optimale struktur, som derefter bliver testet ved syntese og analyse i laboratoriet. Her anvendes automatisk fastfase syntese til at levere mikroproteiner i masseområdet 4-5000 Dalton. Mikroproteinernes enzymatiske aktivitet undersøges ved hjælp af kombinatorisk fastfasekemi med et FRET substratbibliotek på beads, der fluorescerer, når substraterne reagerer med mikroproteinerne. Aktive beads analyseres og vidner om specificiteten af de nye mikroproteaser [4,5].
I et lignende modelleringsprogram, baseret på MMD, har Mortens forskningsgruppe designet og fremstillet mindre vandopløselige b-hårnåls peptider, der binder kraftigt til fibriller i Alzheimers plaks og inhiberer fibrillering, og har vist, at opløselige Alzheimer-peptider danner aggregater, der autokatalytisk kløver sig selv til harmløse små-peptider (billede 3) [6,7].
70 år og mere motiveret end nogensinde
I januar 2024 fyldte Morten 70 år. Det vidner om en lang karriere inden for forskning, og med Nobelprisen er Morten mere motiveret end nogensinde. Morten har fået mange muligheder og unikke, mindeværdige oplevelser (billede 4), som ikke særlig mange 70-årige kan drømme om, og derudover holder forskningen ham til ilden. Mortens 70-års fødselsdag, samt hans videnskabelige karriere og resultater, blev fejret og hyldet ved et todages symposium afholdt af Kemisk Institut, Københavns Universitet, på H.C. Ørsted Institutet i april 2024.
Morten udtrykker sin taknemmelighed for afholdelsen af symposiet ved at kommentere følgende:
”Vi havde et par fantastiske dage til Morten Meldal Symposiet. Vi gennemgik en masse kemi, der har bidraget til Nobelprisen. Kemi, der blev udført på Carlsberg Laboratorium for 23 år siden. Vi har haft fantastiske foredragsholdere (billede 5), som har præsenteret et væld af interessant ny kemi. Det har været meget spændende, og jeg tænker også, at det har været lærerigt og inspirerende for de unge deltagere, at man skal bruge sine evner og sit mod til at få det bedste ud af sin videnskabelige karriere, ligesom mine unge forskere har gjort gennem årene”.
Desuden, for at markere tildelingen af Nobelprisen, vil der hvert år den 5. oktober blive uddelt to ph.d.-stipendier fra SCIENCE, såkaldte Morten Meldal PhD Fellowships in Chemistry. Ph.d.-stipendierne kan søges inden for eksperimentel og teoretisk kemi på naturvidenskabelige institutter på Københavns Universitet, og bliver uddelt de næste fem år. Morten udtrykker, at det er en stor ære at blive anerkendt med hele 10 stipendier i sit navn. Ph.d.-stipendierne opfordrer til at lade nysgerrigheden udfolde sig til at drive originale idéer og forskning.
Nobelprisen i kemi er vigtigere end nogensinde. Den inspirerer, retfærdiggør og giver retning i en yderst prøvet verden. Kemi er allestedsnærværende, og dermed er kemi mere end bare en uddannelse. Det er en konceptuel vej til forståelse af vores eksistens og den smukke kompleksitet, naturen udspiller. Vi har brug for kemi til at løse mange globale problemer og for at leve et liv på en bæredygtig og vedvarende måde. Vi har brug for kemi til at forstå vigtigheden af at dele verdens ressourcer på en ansvarlig måde til vores næste. Kemi er vigtigt i alle former for håndværk og for akademiske og industrielle virksomheder og formål, og dermed har vi brug for forskning uden begrænsninger, samt forskning efter ydeevne. Kemi kan måske endda støtte de samfundsmæssige rammer omkring politiske beslutninger og etiske overvejelser. Derfor skal flere unge introduceres for et nysgerrigt kemisk perspektiv, sådan at vi kan få flere unge til kemi, som kan lave banebrydende opdagelser, som er nødvendige for at løse fremtidens problemer.
E-mail:
Benedicte Nyvang Vævest: brk@chem.ku.dk
Morten Meldal: meldal@chem.ku.dk
Referencer
1. Tornøe, C.W., Christensen, C., and Meldal, M., Peptidotriazoles on solid-phase: [1,2,3]-Triazoles by regiospecific copper(I)-catalyzed 1,3-dipolar cycloadditions of terminal alkynes to azides, J. Org. Chem. 2002 67 (9), 3057-3064.
2. Meldal, M. and Diness, F., Recent, fascinating aspects of the CuAAC click reaction, Trends in Chemistry (Cell Press) 2020 2 (6), 569-584.
3. Kolb, H.C., Finn, M.G. and Sharpless, K.B., Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions, Angew. Chem. Int. Ed. 2001 40, 2004-2021.
4. Meldal, M. and Christensen, S.F., Micro-Particle Matrix encoding of beads. Angew. Chem. Int. Ed. 2010 49 (20), 3473-3476.
5. Hu, H.; Kofoed, C.; Li, M.; Gonçalves, J.; Hansen, J.; Diness, F.; Schoffelen, S.; Meldal, M., Betabodies: Computational evolution of beta-hairpin peptides with antibody-like properties. ACS Cent. Sci. 2019 5 (2), 259-269.
6. Zhang, Y., Borch, L.A., Fischer, N.H., Meldal, M. Hydrodynamic Control of Alzheimer Aβ-Fibrillation with Glucosaminic Acid Containing Click-Cyclized β-bodies, J. Am. Chem. Soc. 2024 146 (4), 2654-2662.
7. Wolfram, M., Tiwari, M. K., Hassenkam, T., Li M., Bjerrum, M.J., Meldal, M., Cascade autohydrolysis of Alzheimer’s Aβ peptides, Chemical Science 2023 14, 4986-4996.
